Si sa che l'infanzia segna inesorabilmente la sorte di un individuo, tanto più se questi, è originario di un altro pianeta e possiede indomabili super poteri. Così è accaduto a Megamind che, quando ancora era un innocente frugoletto blu, è stato lanciato dai suoi genitori (al fine di salvarlo dall'imminente distruzione del pianeta) in un baccello spaziale diretto sulla Terra, ed è atterrato niente di meno che tra le sbarre di un carcere, dove è stato cresciuto secondo i precetti del luogo. Tutt'altra sorte è toccata a Metro Man che, baciato invece dalla dea bendata, è planato tra le braccia di amorevoli genitori americani di estrazione alto-borghese, che hanno reso la sua fanciullezza colma di amore e valori umani rivolti al Bene. Una volta divenuti adulti, i due non possono far altro che tramutarsi in ciò a cui il loro destino li ha spinti: acerrimi rivali, votati rispettivamente uno alla difesa del bene e l'altro alla conquista del male. Tutto sembra scorrere secondo il classico schema in cui il belloccio Metro Man, capello acconciato e voce baritonale alla Elvis Presley, è amato e riverito dagli abitanti di Metro City che difende strenuamente dalle grinfie del supercattivo Megamind, che è invece oggetto di biasimo da parte del mondo intero. Fatta eccezione per il fedele lacchè Minion, un simpatico robot-gorilla con un pesce in una boccia per testa, che sostiene con grande fervore e arguzia le imprese malevole (ma spesso infruttuose) del suo padrone Megamind, che brama di soffiare la città di Metro City al paladino Metro Man. E nonostante nessuno creda davvero che l'ingegnoso eppur maldestro Megamind possa davvero sconfiggere l'indiscusso eroe cittadino, un giorno (quello in cui Metro City si appresta a inaugurare un museo dedicato proprio al beniamino Metro Man), a seguito dell'ennesimo rapimento di Roxanne (sfrontata e avvenente reporter che tutti sospettano essere la fidanzata del super-eroe), inaspettatamente Megamind metterà fuori gioco il rivale, riducendolo a un cumulo di ossa, e conquistando le tanto agognate ‘chiavi' della città, che vuole trasfomare nel cupo regno del ‘No you can't'. Ma qualcosa nel suo piano sembra non tornare. Ora che l'eroe buono è stato definitivamente sconfitto, e che Megamind può disporre a suo piacimento di città e cittadini, tutto sembra aver perso di valore, interesse, acuendo nel super-cattivo dal testone blu un senso di solitudine e inutilità che pare non volerlo più abbandonare. Nella sua vita grigia subentra dunque una nuova idea: creare un nuovo eroe che possa nuovamente fronteggiarlo e ravvivare di nuove imprese la sua scialba esistenza. L'idea sembra geniale, ma il prescelto per il ruolo di nuovo eroe, Hal (ribattezzato Titan) il cameraman scansafatiche e pasticcione al servizio della cronista Roxanne (per la quale questi nutre anche una bella cotta), una volta impossessatosi dei nuovi super-poteri conferitigli da Megamind, giungerà alla conclusione che in fondo essere cattivi è più divertente che essere buoni. A quel punto Megamind, disorientato di fronte all'esistenza di un nuovo cattivo, dovrà decidere se rimanere schierato dalla parte del male, o se schierarsi invece da quella del bene.

In questa nuova avventura d'animazione con il marchio DreamWorks, sono i vecchi archetipi narrativi già presenti in Shrek, Kung fu Panda, Dragon trainer, come l'eroe privo del physique du rôle che sfida il destino o lo abbraccia per scoprire una sua nuova identità, il ricorrente citazionismo (qui molti i riferimenti a Superman), a mescolarsi con un nuovo concetto di capovolgimento e rivoluzione dei protagonisti. Nulla, infine, è come sembra a inizio storia e ognuno dei personaggi, nel corso delle vicende, imparerà qualcosa su se stesso o sugli altri che sovvertirà il proprio punto di vista, rinvigorendo il presupposto secondo cui il destino è ciò che noi stessi costruiamo, giorno dopo giorno, anche grazie all'intelligenza di saper rivedere le nostre posizioni. Protagonisti di questa ‘parabola sui cambiamenti' sono il super cattivo in fondo buono, il super eroe dall'animo ordinario e perfino lo stolido cameraman apparentemente innocuo, capace di mettere a ferro e fuoco il mondo per una cocente delusione d'amore: sentimento che si rivela un altro punto cardine dell'intera vicenda, nonché elemento capace di scardinare gli equilibri e ribaltare le posizioni iniziali. Mentre al centro di tutto questo rimpasto emotivo, l'unica figura salda si rivela essere quella di Roxanne, una donna scaltra e tenace sempre al centro della scena con il suo microfono, capace di tenere testa a tutti gli uomini che la circondano, ma pronta a capitolare dinanzi al vero richiamo del cuore.