L'elemento in comune fra la saga cinematografica e quella videoludica di Resident Evil, il filo conduttore, è l'Umbrella Corporation: una multinazionale i cui prodotti sono in tutte le case, e vista come una delle società più avanti nella ricerca di soluzioni che permettano di migliorare la vita dell'uomo. La verità è che dietro la facciata si nasconde una lobby senza scrupoli, che conduce segretamente esperimenti genetici e batteriologici al di fuori di ogni etica e morale per puro tornaconto personale. Mentre nei videogiochi Capcom fa scoprire gli orrori delle macchinazioni Umbrella tramite ambientazioni spaventose mutuate dalla cultura horror cinematografica americana degli anni '80 (e i riferimenti non sono solo a Romero), Anderson decide per un approccio ben più fantascientifico, rendendo la magione protagonista del primo gioco nient'altro che un simulacro per la vera sede dell'azione, il futuristico Alveare nel quale vediamo la nostra eroina Alice muoversi agilmente e con fare deciso e mortale. Forse ancora più schockante del cambio dell'ambientazione è proprio il cambio del protagonista: Anderson mantiene solo alcuni elementi di plot e personaggi, ma rielabora tutto a modo suo, scartando i protagonisti Chris Redfield e Jill Valentine in favore di un personaggio di nuova concezione, Alice, per l'appunto, interpretato per l'occasione dalla Milla Jovovich che in tante altre prove aveva dato la dimostrazione di essere degna erede del -raro- prototipo femminile dell'action hero visto in Alien o in Tomb Raider, altra saga di derivazione videoludica. Anderson segna così il punto del successo commerciale, spiazzando tuttavia pubblico dei fan del videogioco originale e critica, che si ritrova davanti un film meta-genere (in bilico fra azione, horror, thriller e fantascienza) ben realizzato nonostante i pochi mezzi e appassionante, ma in sé distante dalla fonte di ispirazione originaria.
Tanto che per il capitolo successivo, non più diretto ma solo sceneggiato da Anderson, questi farà marcia indietro, omaggiando il videogioco con le stesse atmosfere, visuali e persino meccaniche di svolgimento della saga in versione interattiva. E dopo un terzo episodio piuttosto scialbo e mal realizzato, eccoci infine alla quarta incarnazione del franchise, probabile inizio di un nuovo ciclo di storie.

Dopo essere riuscita a mettere in salvo quel che restava della carovana di sopravvissuti guidata da Claire Redfield (Ali Larter) e Carlos Oliveira nel terzo episodio, Alice (Milla Jovovich) aveva liberato un piccolo esercito di suoi cloni dalla base nordamericana della Umbrella, giurando vendetta. Vendetta che non tarda ad arrivare: bella e letale come non mai, si dirige in Giappone alla ricerca di Albert Wesker (Shawn Roberts) e degli altri alti dirigenti della mega-corporazione, inseguendo anche lei il sogno di potersi affrancare, un giorno, dalle fatiche nella misteriosa terra di Arcadia verso cui si sono diretti i suoi amici. Ma la Umbrella ha in serbo per lei ben altri progetti...

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