Prima di continuare consigliamo la lettura solo a chi avesse già completato i precedenti episodi.
Nel tentativo di eliminare definitivamente il pirata zombie LeChuck per salvare l'amata Elaine Marley, Guybrush Threepwood libera maldestramente una potente maledizione vudù con nefaste conseguenze: LeChuck assume forma umana, una nube malefica minaccia di trasformare i pirati dei Caraibi in demoni e Guybrush, per effetto della maledizione, perde il controllo della mano sinistra, che agisce secondo una propria volontà e rivela il suo lato più oscuro, facendogli assumere in alcuni momenti modi e fattezze demoniache.
Un'esplosione scaraventa Guybrush sull'isola di Flotsam, perennemente tormentata da forti venti contrari che impediscono ai naufraghi di salpare. Sull'isola il nostro eroe è chiamato a scoprire il mistero dei venti, ostacolato dal Marchese De Singe, folle dottore francese convinto che nella mano di Guybrush sia nascosto il segreto della vita eterna.
Riuscito a fuggire dall’isola del folle marchese, dopo rocambolesche avventure e molte risate, il” non più giovane” pirata si mette in cerca di Elaine e de La Esponja Grande, leggendaria spugna di mare in grado di annientare la potente maledizione.
Durante la navigazione la Screaming Narwhal subisce l'arrembaggio della bella cacciatrice di taglie Morgan LeFlay, ingaggiata dal marchese De Singe per riportare la mano infetta di Guybrush sull'isola di Flotsam.
Perso una mano ma guadagnato un’uncino il nostro eroe si ritrova sull'isola di Spinner Cay, abitata dal popolo marino dei Vaycalian, dove ritrova Elaine e LeChuck.
Chieftan Beluga, capo dei Vaycalian, rivela l'esistenza di tre antichi manufatti, che riuniti evocano l'aiuto di creature marine per trovare il nascondiglio de La Esponja Grande. In cerca dei manufatti è anche il capitano Mcgillicutty, intenzionato a distruggere La Esponja Grande per conservare i poteri acquisiti grazie alla nube.
Riuniti i manufatti, Guybrush deve fronteggiare ancora Morgan LeFlay che, su nuovo ordine del Marchese, ha il compito di catturarlo. Distratti dal duello, i pirati non si accorgono della presenza di un lamantino gigante che inghiotte l'intera nave.
Ingoiati dal lamantino gigante, Guybrush e Morgan decidono di unire le forze per trovare una via d'uscita. All'interno del mostro marino i due si imbattono nell'esploratore Coronado De Cava, anch'egli alla ricerca della leggendaria Esponja Grande, il quale li informa che il lamantino ha perso l'orientamento a causa di una ferita all'orecchio interno che ha causato lo staccamento della coclea. Guybrush decide quindi di mettersi alla ricerca della parte, custodita però dalla ciurma di De Cava.
Grazie alla sua proverbiale astuzia ”da pirata ormai navigato”, Guybrush riuscirà ad ottenere l’oggetto e ristabilire il povero animale.
Finalmente riusciti ad uscire dal corpo del lamantino grazie ad un potente lassativo, i nostri eroi si rimettono nuovamente alla ricerca della leggendaria spugna.
Ma niente è facile come sembra: a guardia dell’artefatto si trova un lamantino femmina non molto disposto verso i nostri beniamini, costretti, loro malgrado, ad improvvisarsi come novelli “dottor stranamore”.
Alla fine i nostri eroi riusciranno ad impossessarsi del magico oggetto e a continuare la ricerca dell’amata Elaine. Il tradimento però è dietro l’angolo e la spietata cacciatrice di taglie ne è l’artefice. Tornati all’isola di Floatsam, Guybrush viene sottoposto ad un non-equo processo dove sconvolgenti rivelazione verranno portate a galla. Una volta libero, Guybrush proverà ad utilizzare la Esponja Grande per liberare Elaine e gli altri pirati dal virus demoniaco, ma scoprirà che il mistico oggetto deve prima maturare e crescere grazie a un particolare rito che prevede la ricerca di sei portate con cui "nutrire" la spugna. Una volta eliminato De Singe grazie all'aiuto della mano demoniaca di Guybrush, fatta crescere la spugna, e liberati tutti i Caraibi dal virus, LeChuck apparirà uccidendo Guybrush a sorpresa e riprendendo dentro di sè tutto il virus contenuto nella spugna. In punto di morte Guybrush chiederà ad Elaine di uccidere LeChuck una volta per tutte.
In questo nuovo episodio ritroveremo il nostro beniamino, ormai defunto e diventato un fantasma, alle prese con la sua nuova condizione e la sua risoluzione.

Questo ultimo capitolo delle ormai consolidate nuove avventure di Monkey Island prende una strana piega sin dall’inizio; possiamo tranquillamente dire che gli sviluppatori hanno deciso, in quest’ultimo episodio, di omaggiare un altro grande prodotto del periodo d’oro delle avventure punta e clikka: Grim Fandango. Tutta la prima sezione (ed anche parte della seconda) si svolgerà in un "al di là" che a partire dalla logica che lo governa fino ad arrivare agli strani abitanti che lo popolano ricorda il suddetto titolo. Gli enigmi, a differenza del precedente episodio, si attestano su una difficoltà medio-alta, con una preponderanza verso quelli relativi alla gestione dei vari oggetti; per la felicità di molti torneranno inoltre i famosi combattimenti e gli insulti. Ma arriviamo al punto dolente: la trama. Trama che purtroppo non decolla mai, con colpi di scena “telefonati” ed un finale non molto ispirato. Molto buoni invece i dialoghi ed il charachter design, con diversi graditi ritorni dai vecchi episodi. Un Ultimo appunto sulle atmosfere: come nel precedente capitolo queste virano molto sul dark, risultando spesso troppe seriose e carenti dell’umorismo che ha fatto grande la serie.