L'avventura del mezzo demone Dante inizia con la comparsa, di fronte alla neonata agenzia "Devil May Cry" della gigantesca Temen-ni-gru, una torre che nell'antichità fu il simbolo del dominio dei demoni sul mondo degli umani e che da molte epoche giaceva sigillata nelle viscere del nostro pianeta. In cima al nefasto monumento troneggia la sagoma immobile di Vergil, fratello gemello di Dante. Non servono parole, la rivalità che unisce i due consanguinei è sufficiente a far capire al nostro eroe che il fratello lo sta invitando ad un nuovo e definitivo scontro. Ciò che Dante ignora è che il motivo di tale accanimento nei propri confronti non è solo legato ad una sorta di "competizione" tra consanguinei e che alle spalle del fratello si celano loschi individui in attesa dell'esito di questa battaglia per scatenare l'inferno in terra.
Tra le strette e purpuree vie della città si muovono rapidamente due figure: un ragazzo dai capelli chiari come la luce del sole e i vestiti rossi come il sangue sfreccia tra le contorte strade medievali come se i suoi piedi a malapena sfiorassero il suolo; altrove una ragazza dallo sguardo sfuggente si apre la strada, attraverso le orde di nemici, con una potenza inaudita. La loro destinazione è la stessa, l'antica torre che minaccia l'umanità.

La struttura base di Devil May Cry rimane fedele a quanto visto nei capitoli precedenti: si tratta di uno Slash'em up con inquadratura in terza persona suddiviso in una serie di sotto-missioni che ci condurranno, in modo più o meno lineare, fino alla cima della torre di Temen-ni-gru, in cui ci aspetta Vergil per lo scontro finale. Ogni locazione della torre è infestata da una notevole quantità di demoni che dovremo necessariamente sconfiggere per proseguire nell'avventura. A nostra disposizione avremo all'inizio la fida spada Rebellion e le pistole Ebony ed Ivory: con queste due armi sarà possibile eseguire attacchi, singoli e combinati, con cui sconfiggere i nostri nemici. Alle due armi base e alla loro applicazione "standard" si va ad affiancare la prima novità del gameplay di Devil May Cry 3 ovvero lo stile. Fin dall'inizio della prima missione è possibile modificare il nostro metodo di combattimento favorendo una certa tipologia di azioni a scapito di altre: al giocatore è concessa la possibilità di scegliere fra quattro distinti "stili di combattimento": Swordsman, Gunslinger, Trickster e Royal Guard. In funzione della propria scelta Dante "sbilancerà" la propria potenza combattiva nei confronti di un certo tipo di attacco. Se si sceglierà Swordsman avremo a disposizione una maggiore varietà di attacchi all'arma bianca mentre Gunslinger privilegia l'arma da fuoco. Queste abilità extra saranno attivate dalla pressione del tasto cerchio combinato con i movimenti della leva analogica sinistra. I due stili rimanenti, ovvero Royal Guard e Trickster, sono i più "alternativi": con Trickster sarà possibile aumentare la nostra abilità nello schivare gli attacchi nemcici e con Royal Guard Dante potrà parare i colpi avversari (cosa che normalmente non è possibile), acculumare l'energia sprigionata dall'attacco nemico e rispedirla al mittente sotto forma di colpo devastante.
Inizialmente le azioni effettuabili in ogni stile di combattimento sono due o tre ma, con l'avanzare nel gioco, avrete la possibilità di progredire di livello: ogni volta che uccidete un nemico otterrete dei punti esperienza che verranno assegnati allo tipo di combattimento che stavate adottando nello stage appena concluso. Accumulando un certo quantitativo di punti il livello dello stile aumenterà e, come premio per la promozione, otterrete nuove tipi di attacco "styish".
L'eliminazione dei nemici provoca la comparsa delle consuete "Orb" rosse che possono essere utilizzate come merce di scambio, all'inizio di ogni stage o in corrispondenza di alcune statue dette "Divinità Statues", per acquistare una quantità davvero esorbitante di possibili potenziamenti.
Ancora una volta Devil May Cry 3 stupisce per la quantità di personalizzazioni che si possono apportare al gioco. Lo Shop permette di acquistare tutti gli oggetti dei precedenti episodi, stelle vitali, pozioni, Orb Blu, Acqua Santa. Inoltre permette di acquistare potenziamenti per le armi da fuoco e per le armi demoniache (quindi ogni volta che ne troverete una nuova avrete ulteriori potenziamenti da acquistare).
Con il termine armi demoniache s'intendono tutte le armi bianche che raccoglierete durante il gioco e che sono generalmente disponibili abbattendo un boss di fine livello. Ce ne sono diverse, alcune seriose come il nunchaku a tre bastoni, altre decisamente inconsuete se non buffe, come la chitarra elettrica. Ogni arma ha il suo parco mosse altamente personalizzabile, eccelle in alcune situazioni e si rivela quasi inutilizzabile in altre: sta al giocatore decidere se impegnarsi in una partita in cui cercare di utilizzare l'arma con il più alto profitto o se tentare di sopravvivere munito dell'arma meno propria, mettendo così alla prova inventiva e nervi saldi.
Non mancheranno nemmeno le trasformazioni demoniache in cui, per un breve periodo, il nostro eroe abbandona le spoglie umane e diventa demone a tutti gli effetti, acquistando una nuova serie di attacchi speciali.
Lo spirito frenetico degli scontri dei primi due episodi di Devil May Cry si amplifica notevolmente in quest'ultimo episodio della saga. Il completo e complesso sistema di comando di Dante è stato rivisto in alcuni dettagli: il risultato finale è un ritmo di combattimento ancor più serrato che in precedenza. La selezione delle armi (demoniache o da fuoco) durante il combattimento avviene istantaneamente premendo i tasti L2 e R2. Alla croce direzionale è stata affidata la funzione di menu; la pressione di una delle direzioni del pad digitale permette di avere accesso rapido ad uno dei sottomenu (imparerete presto che la pressione verso l'alto corrisponde al menu degli oggetti curativi). Questi piccoli ma essenziali interventi riducono drasticamente i tempi di "pausa" dovuti alla navigazione del menu alla ricerca dell'arma da utilizzare o dell'oggetto curativo da selezionare e mantengono altissima la tensione durante gli scontri (in special modo quelli con i boss).