Le prime, serratissime scene animate presentano due dei nuovi protagonisti che fungono da perno per la trama del gioco: Kyrie e Nero. Entrambi membri dell'ordine della spada, durante una cerimonia assistono all'omicidio del leader della setta per mano di Dante.
Per proteggere Kyrie, il nuovo protagonista dovrà immediatamente sfoderare le armi ed affrontare il cacciatore di demoni, attraversando le prime fasi di un tutorial ottimamente integrato con sequenze in real time allo stato dell'arte (forse le scene di combattimento più emozionanti viste negli ultimi anni). Quando Dante batterà in ritirata, toccherà a Nero inseguirlo, facendosi largo tra creature sovrannaturali e mostri di vario genere, venendo progressivamente a conoscenza delle motivazioni dietro l'assassinio e dei torbidi segreti dell'ordine.
La trama, raccontata in maniera impeccabile, riserva numerose sorprese, ma certo non una struttura particolarmente complessa. A fare la sua fortuna non è solo la perfetta regia delle sequenze, adrenalinica e ineccepibile, ma soprattutto un cast ricco di new entry e vecchie glorie, che riesce a colorare in maniera stupenda ogni evento narrato, con caratterizzazioni solide e “interpretazioni” memorabili. Il fascino della storia, in pratica, si basa sul carisma dei protagonisti (malvagi o meno che siano), e riesce ad ammaliare il giocatore.
Non temano poi i fan storici della saga.
Dante ha un ruolo ben più rilevante di quello di semplice antagonista: verso metà del gioco, infatti, ne prenderemo il controllo per chiudere il cerchio attorno alle vicende avviate dal giovane Nero.

Devil May Cry resta, anche in questa quarta incarnazione, un frenetico action che basa il suo successo su un sistema di combattimento complesso ed appagante e sull'esplorazione di aree dal retrogusto gotico, corredata da qualche semplice enigma.
Il nuovo protagonista potrebbe sembrare inizialmente una brutta copia di Dante dal punto di vista della giocabilità, ma dopo pochi minuti diviene lampante che si tratta di due personaggi ben caratterizzati e differenziati. Nero, dotato di un set di equipaggiamenti non intercambiabile, può contare sin dall'inizio dell'avventura su una pistola a doppia canna chiamata Blue Rose, una spada dal nome di Red Queen e il Devil Bringer, un braccio demoniaco. L'arma da fuoco non offre spunti particolarmente rilevanti in termini di gameplay, nonostante assolva pienamente a quella funzione di spettacolarizzazione dell'azione, per cui è possibile mantenere sospesi i nemici a mezz'aria grazie ad una pioggia di proiettili, o crivellarli di colpi dall'alto, aprendo il fuoco durante un salto.
Il fuoco continuo permette anche di mantenere attivo l'indicatore dei Punti Stile, ottenuti prolungando a dismisura le combinazioni d'attacco: avvicinandosi ai nemici più distanti è possibile non interrompere la combo aprendo il fuoco della Blue Rose. Ma è senza dubbio l'accoppiata fra spada e braccio demoniaco che offre una profondità di gioco non indifferente. Il Devil Bringer non solo permette di trascinare a se gli avversari, così da poter gestire in ogni momento le distanze e non interrompere l'azione, ma anche di esibirsi in particolari prese, diverse per ognuno dei nemici che è possibile incontrare (che culminano nelle splendide sequenze che è possibile attivare affrontando i Boss). Anche l'utilizzo della spada richiede particolare impegno: il sistema di combo, come da tradizione della serie, è tutto basato sul timing, per cui diverse tempistiche di pressione sviluppano diverse sequenze di colpi, e sui modificatori direzionali, grazie ai quali è possibile compiere uppercut (per attivare in seguito eccezionali combinazioni aeree) o affondi che permettono di avvicinarsi al nemico. È opportuno poi concentrarsi culla sulla funzione di Exceed di Red Queen: facendo seguire l'uso del trigger sinistro ad ogni colpo potenzieremo affondi e fendenti infiammando la lama della spada e sferrando colpi sempre più veloci e devastanti. Non solo la varietà visiva beneficia di questa introduzione (i colpi speciali sono davvero spettacolari), ma l'attenzione del giocatore è sempre stimolata e il gameplay assume particolare profondità.
Queste risorse sono ovviamente intrecciate con una vasta gamma di abilità speciali che è possibile acquistare con i punti guadagnati a seconda delle proprie prestazioni: tali potenziamenti permettono, una volta conquistati, di dar vita a spettacolari e lunghissime combo, il cui limite risiede solamente nell'abilità e nella fantasia del giocatore.

Anche Dante è in forma smagliante: il gameplay che caratterizza la metà dell'avventura giocata nei suoi panni è modellato su quello, già noto, del terzo capitolo della serie, per cui ritorna la possibilità di cambiare stile di lotta (stavolta in tempo reale, utilizzando il D-Pad), alternando fra quattro a disposizione (uno stile bonus si sbloccherà nei livelli finali). All'esecuzione delle mosse legate allo stile è adibito uno dei tasti frontali, mentre gli altri controllano generalmente i colpi inferti con l'arma equipaggiata, il salto e l'attivazione delle armi da fuoco. La varietà d'azione è dunque garantita: utilizzando SwordMaster si potranno eseguire combinazioni letali con l'arma principale; Trickster permetterà di giocare sull'evasività e sulla mobilità; Royal Guard attiverà la possibilità di parare i colpi e utilizzare la forza degli avversari contro loro stessi; mentre Gunslinger renderà Dante in grado di eseguire mortali acrobazie imbracciando le armi da fuoco.
Ma non è finita: diversamente da Nero, Dante possiede poi un arsenale ben più vasto, per cui è possibile utilizzare tre diverse armi principali e altrettante bocche da fuoco. E oltre ai classici intramontabili (Pistola e Fucile per l'equipaggiamento di supporto, Spada e corpo a corpo quello principale), in DMC 4 si registrano due gradevoli nuove entrate, divertenti da utilizzare per quel breve periodo in cui se ne viene in possesso.
In generale il gameplay di Dante ha subito un processo di snellimento (le azioni contestuali, come le camminate sui muri, sono state rimosse) e di evoluzione dinamica: adesso tutti i punti che si spendono per potenziare il personaggio possono essere riscattati e redistribuiti, cosicchè direttamente nel corso di un'unica partita sia possibile variare sensibilmente le caratteristiche del protagonista, e concentrarsi su abilità ben diverse. Un'introduzione, decisamente, geniale, che siamo sicuri traccerà un nuovo futuro per la serie.
A completare il quadro del Gameplay troviamo infine gli immancabili Devil Trigger, che nel caso di Dante consiste nella classica trasformazione in diavolo, mentre per Nero implica l’evocazione
di un demone dotato di spada.

Il gameplay in definitiva non si discosta affatto dai canoni della serie, ma presenta un
buon numero di novità e, soprattutto, mantiene inalterato il livello di sfida, sempre
stimolante. Purtroppo il ritmo dell'azione è a volte rallentato da quest leggermente noiose, e la progressione nell'avventura minacciata da un backtracking eccessivo. Tutta la struttura della Main Quest si poggia sul viaggio parallelo di Dante e Nero, dalla città alla sede dell'Ordine e viceversa, per cui le ultime 10 missioni saranno semplicemente una sorta di riproposizioni dei livelli già affrontati. Salvo un paio di eccezioni, poi, la struttura delle locazioni risulterà abbastanza lineare, e le fasi esplorative che punteggiano la prima parte dell'avventura (per cui è necessario usare il Devil Bringer in azioni contestuali), lasceranno presto il posto ad un progredire meno vario. Tutta la seconda parte della trama, eccezion fatta per gli ultimi, impressionanti livelli, sembra scorrere via più in fretta e regalare meno soddisfazioni, per il riuso di materiali, boss (tutti vanno affrontati praticamente tre volte) e scenografie.

A livello quantitativo, l'avventura principale offre un impegno concreto che si protrae oltre la canonica decina di ore che i titoli moderni si ostinano a durare. Completare a livello intermedio la main quest, senza affrontare gli incarichi secondari nascosti nei vari livelli, richiede circa 15 ore di gioco. Al termine dell'avventura, purtroppo, non si sblocca nessun personaggio bonus, ma un livello di difficoltà più elevato ed un Survival Mode. E' da notare che, nel rispetto dello spirito della serie, DMC 4 spinge i giocatori verso un costante miglioramento, permettendo di riaffrontare i livelli completati per migliorare i punteggi (basati su tre statistiche: sfere raccolte, tempo impiegato, punti stile):questi ultimi verranno dunque inviati a ladder ufficiali che è possibile consultare connettendosi alla rete.