In Alien Syndrome il giocatore veste i panni di Aileen Harding, una combattente spaziale che non ha nulla a che vedere con Mary e Ricky, i due protagonisti dell'arcade originale, ma che comunque sembra essere sopravvissuta ad una precedente invasione di Xenomorfi; scopo della missione della nostra eroina è quello di ispezionare la Kronos, una nave spaziale con cui il Comando Terrestre non ha più contatti da ormai troppo tempo.
La gravità della situazione si palesa non appena la giovane giunge a bordo dell'astronave: le pareti sono ricoperte di una sostanza biologica sconosciuta e non c'è traccia dell'equipaggio. Al posto degli umani trova ad accoglierla un'orda di ostili alieni, che le si scaglia contro con una violenza inimmaginabile e la obbliga ad aprire il fuoco ed a sterminare qualunque cosa le si opponga, almeno fino a quando non sarà riuscita a capire che cosa sia successo a bordo della Kronos...
La trama di Alien Syndrome, come si può ben capire, si fonda su basi fragili ed abusate ma si sviluppa anche peggio: gli unici accenni a scene di intermezzo, capaci di introdurre nuovi elementi nella trama, risiedono nelle comunicazioni tra Aileen ed il suo superiore che introducono e concludono uno dei dodici livelli di cui è composta l'avventura.
Fortunatamente il gameplay è un po' più ricco della narrazione: Alien Syndrome perde quasi completamente i suoi connotati di gioco arcade in favore di uno stile più consono (e consueto) a questa “console generation”. Come era già accaduto per Gauntlet anche lo sparatutto SEGA ora si può definire un vero e proprio “Action RPG” simile ora a giochi come Baldur's Gate o alle versioni portatili di Dungeon Siege ed Untold Legends.
Prima di iniziare l'avventura il giocatore potrà definire una “classe di appartenenza” alla propria controparte digitale: tale parametro influenza sia lo stile di combattimento di Aileen che la crescita delle sue abilità. Selezionando, per esempio, la classe “Demolishing Expert” si darà privilegio all'utilizzo di armi da fuoco caricate con munizioni esplosive (lanciamissili e lancia granate) oltre a favorire l'adozione di armature pesanti e particolarmente resistenti.Come contropartita però dovremo scendere a patti con una maggiore lentezza del personaggio (derivante dalle spesse corazze) ed una inferiore abilità nel tiro di precisione. Le rimanenti classi sono: Tank, Sharpshooter, Firebug e Seal, dedicate all'uso di armi bianche, fucili di precisione e lanciafiamme. Seal è invece la classe per principianti, caratterizzata da una discreta abilità con tutte le armi ed una crescita equilibrata dei parametri fisici del nostro personaggio.
L'evoluzione delle abilità avviene nel modo più classico immaginabile. Ogni uccisione di alieni regala al giocatore una certa quantità di punti esperienza che riempiono una barra posta nell'angolo inferiore sinistro dello schermo. Il riempimento di questo indicatore sancisce il “Level Up” del personaggio, potenzia la costituzione del nostro eroe e regala alcuni punti da assegnare alle abilità nell'utilizzo delle singole tipologie di armi.
Aileen potrà comunque raccogliere qualsiasi strumento offensivo trovi sul campo di battaglia, anche se il livello di abilità nel suo utilizzo non le consente di gestirla; l'unico fattore a cui bisogna fare molta attenzione è il carico trasportato, che aumenta ogni volta che si raccoglie un oggetto e raggiunge molto rapidamente il limite consentito dal valore di costituzione del nostro personaggio.
La soldatessa ha la possibilità di equipaggiare tre armi: una da scontri "corpo a corpo" e due armi da lancio. La pressione della freccia direzionale "giù" sul DPad permette di commutare fra le due tipologie, variando di conseguenza anche le funzioni dei tasti di Playstation Portable. Abilitando i fucili si assegnano ai tasti Cerchio ed X il fuoco con una delle due armi equipaggiate mentre all'attivazione delle armi bianche gli stessi tasti vengono adibiti a differenti tipologie di colpo, da mixarsi nelle consuete combo.
Naturalmente ogni alieno ucciso lascia al suolo i consueti oggetti; armi, armature, munizioni e medikit abbondano sia in quantità che in varietà all'interno dei nostri viscidi nemici. Oltre a questi potremo collezionare i cosiddetti “Resource Points”, una sorta di valuta utilizzata dallo S.C.A.R.A.B, (il drone da combattimento che ci accompagna durante tutto il gioco) per elaborare ulteriori equipaggiamenti.

La completa ed articolata gestione del personaggio non è corrisposta però da altrettanta varietà del gameplay. I dodici stages in cui è suddiviso Alien Syndrome hanno un solo scopo: raggiungere l'uscita suggerita dalla mappa ed eventualmente un paio di punti di controllo intermedi. L'unica variante all'esplorazione è il combattimento, ed anche in questo caso la monotonia è piuttosto tangibile; le razze di alieni con cui confrontarsi sono poche, molte addirittura sono varianti cromatiche di nemici visti in un precedente livello. Saltuariamente dovremo affrontare uno xenomorfo più grande degli altri, ma definirlo un boss è un po' un azzardo: in realtà questi alieni sono spesso ben più semplici da sconfiggere di un qualisasi gruppo di nemici comuni, che sparano molto di più ed effettuano letali accerchiamenti. A tale proposito bisogna osservare che il livello di difficoltà di Alien Syndrome è piuttosto elevato: innanzi tutto ciascun alieno, oltre ad essere alquanto agguerrito e ben armato, è anche dotato di una salute di ferro e sono sempre necessari parecchi colpi per abbatterlo. Inoltre non è mai possibile considerare completamente “ripulito” un livello perchè i nemici in esso ospitati continuano a rigenerarsi. Si ha quindi la sensazione di essere sempre in fuga da un nemico praticamente invincibile ed anche durante la ritirata si rischia di essere feriti gravemente dai molti assalti dei nostri avversari. Completate il gioco è un'impresa che richiede più di qualche ora, un adeguato level up del personaggio e, soprattutto, molta pazienza. Una volta terminato Alien Syndrome offre pochissimo a chi non voglia ricominciarlo dall'inizio (magari in modalità cooperativa con due Playstation Portable collegate in rete wireless locale) a parte la variazione del livello di difficoltà.

Il comparto video di Alien Syndrome è parecchio sotto tono: ambientazioni ripetitive e poco ispirate, fanno da contorno alle scorribande degli alieni a loro volta modellati con poca cura, animati frettolosamente e scarsamente diversificati sia nell'aspetto che nel comportamento. Anche il modello poligonale della protagonista è dotato di scarsissima personalità dotato di un paio di animazioni anonime (la camminata ed una misera combo con l'arma bianca). Qualche musica di livello sufficiente accompagna l'azione ma viene saltuariamente rovinata dai pessimi effetti sonori.