In Alien Syndrome si vestiranno i panni di Aileen Harding, luogotenente dell' “Earth Command Force” sulle tracce dell'equipaggio della stazione orbitante Seti-Alpha 5 con cui si sono persi i contatti; non le ci vorrà molto per capire che la flotta è stata vittima di un attacco da parte di mostruose creature aliene. Aileen affronterà una rischiosa avventura che la porterà in giro per lo spazio affrontando una razza ostile in grado di trasformare uomini e macchine in abominevoli creature.
Due le modalità presenti: una per affrontare in singolo l'avventura, e un'altra cooperativa per combattere insieme ad altri tre giocatori. La campagna principale si articola in quindici livelli (ciascuno con un boss finale) e diverse quest secondarie; venti ore dovrebbero essere sufficienti per completare la story mode.
La giocabilità si fonda sulla combinazione di elementi caratteristici di uno sparatutto in terza persona ed altri tipici degli RPG: è possibile infatti personalizzare il proprio alter ego scegliendo tra classi di appartenenza con diverse caratteristiche e aumentare le skill con i punti esperienza acquisiti in battaglia; inoltre la presenza di oltre ottanta tipi di futuristiche armi da fuoco e da botta, le numerose armature e le centinaia di tipologie di nemici differenti per abilità e strategie di combattimento, incidono direttamente sulla giocabilità rendendo ancor più variegata l'esperienza di gioco.
Le meccaniche da overhead shooter dovrebbero adattarsi bene al sistema di controllo della nuova console, in teoria congeniale alle dinamiche di un punta e spara. Con il control stick ci si sposta e muovendo il nunchuk si controlla la visuale; all'inizio servirà un po' di pratica per gestire contemporaneamente i movimenti e la telecamera con il controller secondario. Col Wiimote si indirizza il fuoco delle nostre armi spostando il mirino sui nemici e con i tasti A e B si spara (ogni arma da lancio ha una duplice modalità di fuoco); interessante il modo in cui si usano le (poche) armi bianche presenti, come ad esempio un'asta: muovendo il remote in avanti si esegue un affondo, facendo un movimento circolare si ruota l'arma a 360 gradi; infine abbassando rapidamente il nunchuk e il telecomando si schiaccia il nemico infliggendogli il colpo finale.
Giocando in singolo si è assistiti da un droid che segue fedelmente Aileen supportandola nei combattimenti e servendole da inventario.

Graficamente il titolo non si assesta su livelli elevati: il numero di poligoni e la qualità delle texture è piuttosto basso, anche se è apprezzabile lo sforzo visibile nella caratterizzazione estetica delle numerose specie aliene e nella realizzazione dei vasti scenari tridimensionali. Degni di nota anche i numerosi effetti di luce e particellari con cui sono state realizzate le innumerevoli esplosioni; in tutto questo il framerate appare molto stabile.
La visuale è isometrica e diventa frontale quando si affrontano i boss; in basso a destra sullo schermo compaiono le barre di stato e l'indicazione della quantità di munizioni, mentre in alto a sinistra è presente la mappa.