L'intreccio costituente la base narrativa di Prototype non brilla per originalità, soprattutto per coloro i quali fossero familiari con le più importanti produzioni DC Comics e Marvel, da cui il gioco sembra -stavolta involontariamente- ispirato.
Le vicende, supportate da stilemi narrativi del tutto particolari, riescono però ad attrarre sin dall'inizio il giocatore che si ritroverà inevitabilmente interessato ad ogni sotto trama sviluppata capillarmente a partire dal protagonista.
Interessante, poi, come il plot sia assolutamente funzionale al gameplay: in un gioco in cui ci viene data la possibilità di muoverci liberamente in ogni asse conosciuto, il protagonista, per mantenere un ritmo elevato e divertente, deve essere dotato di poteri eccezionali; ed in Prototype, come d'altronde in inFAMOUS, è esattamente così.

Hope, Idaho, 1969. Il governo americano sottopone l'ignara cittadina ad una serie di esperimenti genetici votati allo studio di alcuni pericolosi virus.
Il progetto viene mascherato sotto forma di esercitazioni e sperimentazioni votate a garantire la sicurezza nazionale in caso di attacco nucleare; la popolazione acconsente volontariamente e di buona lena alla somministrazione di alcuni fantomatici sieri che dovrebbero migliorarne le condizioni fisiche.
Qualcosa va storto, le persone mutano in maniera anormale, diventano estremamente aggressive e violente; il governo decide di istituire una task force, eliminare i “campioni” ed insabbiare l'accaduto.
Non tutto fila secondo i piani e qualcosa sfugge di mano ai potenti agenti governativi.
Quasi cinquant'anni dopo, nell'odierna New York City, si scatena la pandemia: il virus si evolve, diventa sempre più forte ed amplia velocemente il contagio.
Le alte sfere governative, nel panico, decidono quindi di mobilitare ogni risorsa a loro disposizione, per una risoluzione definitiva.
All'interno di questo marasma interpreteremo Alex J. Mercer, conosciuto anche come “codename ZEUS”, ovvero IL prototipo tra i prototipi.
Ad Alex, per un motivo inizialmente sconosciuto, è stata iniettata una versione modificata del fantomatico Blacklight Virus, capace di renderlo fisicamente fortissimo, di fargli incorporare le cellule degli altri esseri umani (e non), di fargli acquisire le sembianze di quel che assorbe e di permettergli la trasformazione degli arti superiori in letali armi.
Svegliatosi in un obitorio (in quanto creduto morto) senza buona parte della memoria Alex, aiutato dal giocatore, intraprenderà un percorso di furiosa vendetta verso coloro che lo hanno ridotto in quello stato, lasciandosi aiutare, per le indagini, dalla sorella (Dana Mercer), dalla ex-fidanzata (Karen Parker) e da diversi altri personaggi che incontrerà lungo la strada.
I protagonisti, inizialmente semplici vittime di tanta follia, si accorgeranno presto di essere stati coinvolti in maniera per nulla banale negli oscuri eventi che hanno portato allo scatenarsi dell'epidemia.
La storia è raccontata sia attraverso cut-scene realizzate con il motore di gioco (introduzione alle missioni e intermezzi) sia attraverso flashback nei quali si mescolano art-work, fotografie “reali” e scene girate utilizzando attori in carne ed ossa.
Quest'ultimo caso risulta particolarmente interessante: il nostro eroe, per ricostruire la vicenda, dovrà infatti assorbire -letteralmente- alcuni personaggi chiave incontrati in determinati punti della città.
Prenderà così possesso delle loro memorie che fungeranno da tasselli per un tanto enorme quanto complesso mosaico, strutturato come la mappa del genoma umano e consultabile, via menù, in qualsiasi momento.
Ulteriore particolarità dello storytelling sarà il duplice corso d'informazioni verso il giocatore: da una parte riviveremo, giorno dopo giorno, a mò di flashback, la proliferazione del contagio, l'evacuazione graduale e la militarizzazione; dall'altra, all'apice del degrado, Alex stesso, parlando ad un fantomatico interlocutore, ci anticiperà brevemente l'immediato futuro.